來源：中國醫(yī)藥報?? 作者：張 旭

今年以來，一系列有關(guān)藥品注冊審評審批政策相繼出臺，主要集中在藥品注冊分類、BE（藥品等效試驗）備案、一致性評價、上市許可人制度以及罕見病藥物審批等方面。圍繞這些變化，Data Ingrated(DI)即臨床數(shù)據(jù)真實性核查規(guī)定，以及即將推出的藥用輔料、包材DMF（登記備案）同步審評等也同時亮相。業(yè)內(nèi)專家表示，新政策的實施將對企業(yè)研發(fā)產(chǎn)生深遠影響。
“一致性”規(guī)范仿制藥
相關(guān)統(tǒng)計顯示，今年1～7月，我國每月新增化學(xué)藥申報生產(chǎn)的受理號數(shù)量均維持在165～250個，主要以仿制藥申報為主。而8月份新增化學(xué)藥申報生產(chǎn)受理號數(shù)量出現(xiàn)明顯下滑，僅為144個，較7月份下降32%。事實上，醫(yī)藥行業(yè)相關(guān)新政策對仿制藥的規(guī)范作用開始逐步顯現(xiàn)。
安徽先鋒藥業(yè)副總裁吳曉明在一次論壇上指出，仿制藥的名稱在審評改革中已由“仿已有國家標準的藥品”調(diào)整為“仿與原研藥品質(zhì)量和療效一致的藥品”，這意味著今后新藥審評除了關(guān)注體外溶出試驗結(jié)果以外，還將同步以BE study作為一致性評價的金標準。國內(nèi)藥物研發(fā)只有更多地引入QbD（藥品質(zhì)量源于設(shè)計）的理念，對原研藥（RLD）進行充分的解析，找到影響體內(nèi)外一致性的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）并加以控制，才能做到和原研藥一致。吳曉明強調(diào)，今后企業(yè)須更加關(guān)注細節(jié)。吳曉明表示，自己曾經(jīng)就遇到國內(nèi)仿制的藥品在水中崩解時聚集成團，而原研藥遇水則完全溶散崩解的情況。
事實上，藥物的一致性是一個比較復(fù)雜的問題。到底什么是一致性？專家認為，一致性應(yīng)該是治療的一致性，包括藥學(xué)一致和生物等效一致。藥學(xué)一致是基礎(chǔ)。企業(yè)的仿制藥要想做到藥學(xué)的一致，就必須對RLD（參比原研藥）做深入解析。
吳曉明指出，一致性是目標，無論是用4條溶出曲線，還是用BE，它們之間的關(guān)系不是誰取代誰，而是相輔相成的，未來這在業(yè)界應(yīng)該能達成一致。舉例來說，有些仿制藥4條溶出曲線已和原研非常接近，但體內(nèi)情況并不一致。不能說4條曲線不好，而是企業(yè)在研發(fā)中沒找到能代表體內(nèi)體外相關(guān)性的那條曲線。
《中國藥典》2015版再次把生物等效的范圍從原來的75%～133%縮小至80%～125%，這加大了仿制藥的仿制難度。在過往的經(jīng)驗中，體外溶出曲線和生物等效性試驗并沒有很大的相關(guān)性，所以一次生物等效性試驗不一定能成功，可能還要調(diào)整處方后再進行第二、第三次。BE也不能解決所有問題，因為BE是拿健康人來做試驗。而在患者體內(nèi)，PH值的環(huán)境、吸收情況都會發(fā)生變化，所以4條曲線又能作為一個補充。在吳曉明看來，歸根結(jié)底，這些都是工具，關(guān)鍵是怎么用，用得好就能得到較好的結(jié)果。
　藥品分類變化影響大
《國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》中將新藥由現(xiàn)行的“未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品”調(diào)整為“未在中國境內(nèi)外上市銷售的藥品”，將仿制藥由現(xiàn)行的“仿已有國家標準的藥品”調(diào)整為“仿與原研藥品質(zhì)量和療效一致的藥品”，意味著傳統(tǒng)分類中的3類藥物進入仿制藥范疇，這將對該類藥物的注冊上市和市場開拓產(chǎn)生巨大影響。
業(yè)界認為，應(yīng)客觀理性地看待這一變化。不可否認，我國一直以生產(chǎn)仿制藥為主，創(chuàng)新是我們較大的短板。在缺醫(yī)少藥的歷史環(huán)境下，注重3.1類藥物（已在國外上市銷售且未在國內(nèi)上市銷售的藥品）是必然的，它為國內(nèi)企業(yè)研發(fā)生產(chǎn)和公眾用藥打開了一扇門。但正是3.1類藥缺乏與原研藥“頭對頭”的BE試驗，導(dǎo)致質(zhì)量一致性問題顯現(xiàn)，這也是不能回避的事實。此次新政策將化學(xué)藥分為創(chuàng)新藥、改良型新藥以及仿制藥，是一個進步。
有專業(yè)人士預(yù)測，下一步藥監(jiān)部門對3.1類藥品注冊申報要求會區(qū)別對待，至少會基于藥理毒理以及臨床數(shù)據(jù)來決定需要提交什么樣的申報資料。例如，是否開展國際多中心臨床試驗、是否有足夠的亞裔（包括中國人）的病例數(shù)、這些研究數(shù)據(jù)是否足夠支持審評等。在此基礎(chǔ)上，結(jié)合與原研藥藥學(xué)和生物等效性對比試驗數(shù)據(jù)進行審評審批。
投入原研忌盲目
目前，一些企業(yè)由于感受到仿制藥競爭的壓力而開始轉(zhuǎn)向原研藥的研發(fā)和市場布局，這種轉(zhuǎn)身值得肯定，但切忌盲目。
在一次論壇上，前CDE藥品審評員程魯容舉了幾個例子向業(yè)內(nèi)人士說明了做新藥絕對是一件專業(yè)而且邏輯嚴謹?shù)氖?。從遞交的資料可以看到，目前不少中國企業(yè)研發(fā)水平比較低，甚至鬧出了一些笑話。她介紹說，在過去的審批經(jīng)歷中，有兩個例子讓她印象深刻。一個是有家藥企準備注冊一個治療過敏性鼻炎的藥物，但是遞交上來的資料卻只證明了該藥品有消炎止痛的作用，而對于抗過敏的作用卻只字未提。另有一家企業(yè)報審的是一個治療不孕不育的藥物，但是該藥的致畸毒性試驗卻是陽性。
這樣看似笑話的案例在真實的審評中時有出現(xiàn)，藥監(jiān)部門在這次藥品審批審評改革中也提到提高新藥研發(fā)的門檻。業(yè)內(nèi)人士認為，今后的新藥研發(fā)要從臨床需求出發(fā)來進行評價，企業(yè)投入創(chuàng)新是正確的，但必須清楚自己的目標、現(xiàn)在所處的位置以及完成目標的途徑。
不少業(yè)內(nèi)人士表示，未來相關(guān)政策細則的出臺將是業(yè)界關(guān)注的焦點，也將對行業(yè)產(chǎn)生更深遠的影響，因此政策細則更“應(yīng)該慢工出細活”。管理者應(yīng)該與企業(yè)進行充分溝通，理解企業(yè)面臨的生存困境，在確保藥品安全有效經(jīng)濟等前提下，制定出能促進企業(yè)和行業(yè)健康發(fā)展的政策；而在政策制定過程中，研發(fā)人員則應(yīng)多一些建言，少一些抱怨，以保證政策更切合行業(yè)發(fā)展的需求。